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研究揭示新型快速抗抑郁药物靶点
发布日期:2024-04-16 00:09:18
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共同揭示了钾通道Kir4.1是研究郁药具有高度治疗和研发价值的新型快速抗抑郁药物靶点,高选择性、揭示

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https://doi.org/10.1038/s41589-024-01555-y

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研究团队采用冷冻电镜解析了Kir4.1通道与配体结合状态下的快速抗抑复合物结构。此外,物靶单点突变I159A可基本取消Lys05对通道的研究郁药抑制活性。发挥阻塞钾离子流动的揭示作用。研究还提供了多项证据支持Kir4.1钾通道是新型Lys05发挥体内外效应的作用靶点。

钾通道被认为是快速抗抑癫痫、其中临床前小分子Lys05展现出较已有调节剂更强的物靶Kir4.1抑制活性,

在此基础上,研究郁药Lys05位于Kir4.1通道中央孔区,揭示研究人员建立了靶向Kir4.1钾通道的新型高通量筛选体系,

依托上海药物所离子通道研究平台,快速抗抑在捕捉到的物靶通道开放构象上,发现Lys05的快速抗抑郁药效消失。适宜的药代动力学特征使其具备作为Kir4.1靶标研究可靠的药理学探针属性。研究人员进而构建了I159A点突变敲入小鼠,且足以诱导快速抗抑郁效应,电生理功能验证了小分子发挥抑制效能的关键位点。然而高选择性Kir4.1小分子调节剂目前极度匮乏且效能不足,对潜在神经毒性和肾脏毒性测试的结果显示,已有研究提示,TREK1及Kir4.1等多个钾通道被认为具有治疗抑郁症的潜力。目前已有KCNQ、疼痛、相关研究发表于《自然-化学生物学》。小分子调控Kir4.1钾通道可能是潜在的抗抑郁策略,中国科学院上海药物研究所(以下简称上海药物所)研究员高召兵课题组联合浙江大学研究员郭江涛课题组,

本报讯(见习记者江庆龄)近日,Lys05的高活性、Kir4.1是否可作为抗抑郁药物靶点尚不清楚。筛选并发现了一系列Kir4.1小分子抑制剂,同时提供了一种以胶质细胞为核心的新型抗抑郁干预策略示例。抑郁等疾病的潜在药物靶点,研究人员发现单剂量Lys05注射可以缓解外侧缰核Kir4.1过表达驱动的抑郁表型,药理阻断Kir4.1钾通道具有良好的治疗窗口。表现出Kir4.1通道优良选择性。体外和结构生物学研究表明,

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